NEMBUTAL® (Pentobarbital-Natrium)

Wirkstoffklasse: Barbiturat — ZNS-Depressivum Einstufung: DEA Anlage II (USA)

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1. ARZNEIMITTELIDENTIFIKATION

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2. PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN

Injektionslösung (i.v./i.m.) Pentobarbital-Natrium 50 mg/ml Hilfsstoffe: Propylenglycol 40 %, Ethanol 10 %, Wasser für Injektionszwecke ad 100 % Abgabe in: 20-ml- und 50-ml-Mehrdosisflaschen

Orale Lösung Pentobarbital-Natrium 18,2 mg/5 ml Hilfsstoffe: Alkohol, Saccharose, Weinsäure, gereinigtes Wasser Abgabe in: 500-ml-Flaschen

Suppositorien (historisch verfügbar) 30 mg, 60 mg, 120 mg, 200 mg

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3. PHARMAKODYNAMIK

Primärer Wirkmechanismus

Pentobarbital wirkt als positiver allosterischer Modulator des GABA_A-Rezeptors, dem wichtigsten inhibitorischen ligandengesteuerten Ionenkanal im ZNS. Der Wirkmechanismus verläuft über einen dualen Pfad:

Bei sub-anästhetischen Konzentrationen potenziert Pentobarbital die GABA-induzierte Chloridleitfähigkeit (Cl⁻), indem es die Öffnungsdauer der Cl⁻-Kanäle verlängert. Der erhöhte Chloridionen-Einstrom führt zur Hyperpolarisierung postsynaptischer neuronaler Membranen und vermindert so die neuronale Erregbarkeit.

Bei anästhetischen und supratherapeutischen Konzentrationen aktiviert Pentobarbital GABA_A-Chloridkanäle direkt, unabhängig von der GABA-Bindung. Diese Eigenschaft unterscheidet Barbiturate von Benzodiazepinen und erklärt ihren engeren therapeutischen Index.

Sekundäre Wirkmechanismen

• Hemmung von AMPA-Typ-Glutamatrezeptoren (Blockade exzitatorischer Neurotransmission)
• Reduktion der spannungsabhängigen Natrium- und Calciumkanal-Leitfähigkeit
• Suppression des retikulären Aktivierungssystems mit Beeinträchtigung der Arousal-Bahnen

Dosisabhängige ZNS-Wirkungen

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4. PHARMAKOKINETIK

Resorption

• Orale Bioverfügbarkeit: ca. 90 %
• Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tₘₐₓ): 30–60 Minuten (oral); sofort (i.v.)
• Wirkungseintritt: 15–60 Minuten (oral); <1 Minute (i.v.)

Verteilung

• Verteilungsvolumen (Vd): 0,5–1,0 l/kg
• Proteinbindung: 35–55 % (vorwiegend an Albumin)
• Lipophilie: Mittlerer log P = 2,1; überwindet Blut-Hirn-Schranke und Plazentaschranke
• Geht in die Muttermilch über

Metabolismus

• Primärer Ort: Hepatisch (>99 %)
• Stoffwechselwege: Oxidation über Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4)
• Hauptmetabolit: Hydroxypentobarbital (inaktiv)
• Nebenmetabolit: Pentobarbital-N-Glucuronid
• Enzyminduktion: Potenter Induktor hepatischer mikrosomaler Enzyme; beschleunigt den Eigenstoffwechsel (Autoinduktion) sowie den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

Elimination

• Halbwertszeit (t½): 15–50 Stunden (Mittelwert ca. 22 Stunden; variabel je nach Leberfunktion, Alter und Dosis)
• Clearance: ca. 0,5 ml/min/kg
• Route: Renale Ausscheidung inaktiver Metaboliten (<1 % unveränderter Wirkstoff)
• Dialysierbarkeit: Teilweise dialysierbar (Hämodialyse bei schwerer Toxizität eingesetzt)

Besondere Patientengruppen

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5. ZUGELASSENE INDIKATIONEN

1. Präanästhetische Sedierung — Kurzzeitsedierung vor operativen oder diagnostischen Eingriffen
2. Notfallmanagement akuter Krampfanfälle — einschließlich Status epilepticus, tetanusassoziierter Krampfanfälle und eklamptischer Krampfanfälle
3. Sedierung pädiatrischer Patienten — zur prozeduralen Sedierung unter überwachten Bedingungen
4. Einleitung einer Allgemeinanästhesie — als Ergänzung zu Inhalationsagentien (spezialisierte Einrichtungen)

Historische Indikation (aus den meisten Leitlinien zurückgezogen): Kurzfristige Behandlung von Schlaflosigkeit (≤2 Wochen)

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6. DOSIERUNG UND ANWENDUNG

Erwachsenendosierung

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen

Hinweise zur intravenösen Applikation

• Maximale i.v.-Applikationsrate: 50 mg/min zur Vermeidung von Apnoe und kardiovaskulärer Depression
• Die i.v.-Applikation setzt die Verfügbarkeit von Reanimationsmitteln voraus
• Verdünnte Lösungen bevorzugen; Paravasation vermeiden (stark alkalisch — pH 9–10,5)
• Intraarteriöse Injektion ist kontraindiziert (verursacht schweren Vasospasmus und Gewebsnekrose)

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7. GEGENANZEIGEN

• Überempfindlichkeit gegenüber Barbituraten oder einem sonstigen Bestandteil des Arzneimittels
• Akute intermittierende Porphyrie oder Porphyria variegata (Barbiturate induzieren ALA-Synthetase)
• Schwere Atemwegserkrankungen mit Dyspnoe oder Obstruktion
• Schwere Leberinsuffizienz
• Schwangerschaft (Kategorie D — Hinweise auf fetale Risiken)
• Gleichzeitige Einnahme von Alkohol (potenziert ZNS- und Atemdepression)

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8. WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN

Atemdepression Dosisabhängige Atemdepression ist die primäre Ursache für Morbidität und Mortalität. Die i.v.-Applikation erfordert eine kontinuierliche Überwachung von Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung. Reanimationsausrüstung muss unmittelbar verfügbar sein.

Abhängigkeit und Entzug Bei wiederholter Anwendung entwickeln sich körperliche und psychische Abhängigkeit. Abruptes Absetzen kann ein schweres Entzugssyndrom auslösen, das folgende Phasen umfasst: Angst, Tremor und Schlaflosigkeit (Beginn 8–12 Stunden nach der letzten Einnahme), Krampfanfälle und Hyperthermie (24–72 Stunden) sowie Delir (bis zu 7 Tage). Der Barbiturat-Entzug kann lebensbedrohlich verlaufen und erfordert ein medizinisch überwachtes, schrittweises Ausschleichen der Dosis.

Enger therapeutischer Index Die Spanne zwischen therapeutischer und letaler Dosis ist im Vergleich zu Benzodiazepinen gering. Sorgfältige Dosistitration und klinische Überwachung sind zwingend erforderlich.

Toleranz Eine pharmakodynamische Toleranz entwickelt sich rasch bei wiederholter Dosierung; die therapeutische Wirksamkeit nimmt innerhalb von 2 Wochen kontinuierlicher Einnahme ab.

Arzneimittelwechselwirkungen (CYP450-Induktion) Pentobarbital ist ein Breitspektrum-CYP450-Induktor. Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen umfassen einen beschleunigten Metabolismus von: Warfarin, oralen Kontrazeptiva, Kortikosteroiden, Cyclosporin, Doxycyclin, Metronidazol, Chinidin und trizyklischen Antidepressiva.

Additive ZNS-Depression Die gleichzeitige Anwendung mit Alkohol, Opioiden, Benzodiazepinen, Antihistaminika, Antipsychotika oder anderen ZNS-Depressiva führt zu synergistischer Atem- und ZNS-Depression.

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9. UNERWÜNSCHTE ARZNEIMITTELWIRKUNGEN

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10. ÜBERDOSIERUNG

Klinisches Bild

Toxizität manifestiert sich als Kontinuum von Sedierung über Koma bis hin zum Atemversagen als primärem letalen Mechanismus. Zeichen umfassen progrediente ZNS-Depression bis Stupor und Koma, Atemdepression bis zur Apnoe, Hypotonie und kardiovaskulären Kollaps, Hypothermie, Pupillenveränderungen (Miosis, im schweren Verlauf fixierte Mydriasis) sowie fehlende Reflexe im tiefen Koma.

Therapiemaßnahmen

• Sofortige Sicherung von Atemweg, Atmung und Kreislauf (ABC-Schema)
• Endotracheale Intubation und mechanische Beatmung bei Atemversagen
• Intravenöse Flüssigkeitssubstitution bei Hypotonie; Vasopressoren bei Bedarf
• Aktivkohle (bei oraler Einnahme, innerhalb 1–2 Stunden, bei gesichertem Atemweg)
• Harnalkalisierung (Natriumbicarbonat) zur Förderung der renalen Elimination
• Hämodialyse bei schwerer refraktärer Vergiftung
• Kein spezifisches Antidot verfügbar

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11. REGULATORISCHER UND RECHTLICHER STATUS

In allen US-amerikanischen Bundesstaaten gelten Programme zur Verschreibungsüberwachung (Prescription Monitoring Programs, PMPs). Veterinärformulierungen werden gesondert reguliert, fallen jedoch ebenfalls unter Anlage II.

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12. PHARMAZEUTISCHE STABILITÄT UND LAGERUNG

• Lagerung bei kontrollierter Raumtemperatur: 20°C–25°C
• Vor Einfrieren und direkter Lichteinstrahlung schützen
• Verfärbte Lösungen oder solche mit Niederschlag sind nicht zu verwenden
• Parenterale Lösungen sind mit sauren Arzneimitteln inkompatibel (pH-Inkompatibilität führt zu Ausfällung)
• Geöffnete Mehrdosisflaschen: Verbrauch innerhalb von 28 Tagen
• Haltbarkeit: 3 Jahre (ungeöffnet)